急性髓细胞白血病（AML）是一组以髓系前体细胞增殖失控逐渐取代骨髓正常造血为特征的异质性疾病。在肿瘤克隆中产生的遗传学改变导致分子级联的瀑布反应，进而引起恶性细胞异常增殖、分化异常并抑制正常造血。

在AML诊断的确立、判断预后和设计治疗方案中，细胞遗传学改变的鉴定日益发挥出重要的作用。强化化疗与最佳支持治疗对较年轻的AML患者有所改善：大部分可以完全缓解，但很多病例要复发，且5年生存率仍低于50％。60岁以上患者中位生存期不到一年，长期生存率低于10％。这主要与AML恶化的生物学特征和老年人对化疗耐受性差有关。目前的难题是要了解AML的分子机制，以及设计针对化疗耐药AML和可用于老年白血病特异性治疗的有效药物。

一、流行病学

在美国，AML的年龄调整发病率是3.4/10万人口，每年约导致10000人死亡。AML约占儿童和青少年急性白血病的15％~20％和成人的85％。AML的发病率随着年龄而增加，而且大多数患者在60岁以上发病，诊断时中位年龄67岁（图1）。

 图1美国急性髓细胞白血病（AML）年龄相关发病率

二、病因

AML的分子起源仍不明。认为其病理生理机制是多方面共同作用的结果，而且不同类型的AML机制也不相同。遗传基因的易感性和环境诱变剂，如辐射、药物和其他毒素，都在AML的发生中起了作用。同卵双生者AML发病率升高，以及各种先天性疾病相关AML提示了遗传学原因。有先前血液病——骨髓增生异常综合征（最常见）发生的AML预后差。接触化疗和放疗后发生的AML，其特点是耐药和生存期短。已知的AML危险因素有以下一些。

1. 环境接触

（1）苯及其衍生物，乙烯氧化物和除草剂

（2）电离辐射

2. 遗传性疾病

（1）唐氏综合征

（2）Bloom综合征

（3）范可尼贫血

（4）Aataxia毛细血管扩张

（5）Li-Fraumeni综合征

（6）Kostmann综合征

（7）克兰费尔特综合征

3. 先前患血液病

（1）骨髓增生异常综合征（MDS）

（2）骨髓增殖性肿瘤

（3）阵发性睡眠性血红蛋白尿

4. 治疗相关

（1）烷化剂：AML通常由骨髓增生异常综合征转化而来，有3~10年潜伏期，并与特征性染色体异常有关：主要涉及染色体5或7的缺失。

（2）拓扑异构酶II抑制剂：之前无骨髓增生异常，发生AML的潜伏期较短，显示单核细胞形态学，并涉及11号染色体长臂（11q23）特征性的细胞遗传学改变。

（3）单独放疗或与化疗联合治疗。

三、临床特征

AML患者通常表现骨髓衰竭并由此所致的贫血、血小板减少所致出血和中性粒细胞减少易感染等症状。急性（原始）单核细胞性白血病的组织浸润常累及牙龈、皮肤、脑膜和其他器官。醒目的瘀斑和危及生命的出血应怀疑弥漫性血管内凝血（DIC），急性早幼粒细胞白血病则常见DIC并发症。DIC也可发生于其他类型。白细胞淤滞和高黏血症导致的器官功能障碍（思维混乱、视觉障碍和呼吸急促），常见于原始细胞数100×10⁹/L以上时。白细胞淤滞也可导致视网膜、脑、肺和其他器官出血。罕见的AML表现，有Sweet综合征、皮疹伴真皮层内中性粒细胞浸润、绿色瘤和髓系肉瘤。髓外白血病提示预后较差。表现的症状和体征主要包括骨髓衰竭和组织受损。

1．骨髓衰竭

•乏力

•气短

•发热

•局灶性感染

•瘀点

•瘀斑

•出血（如果严重，怀疑急性早幼粒细胞白血病）

2．组织受累

•骨痛，触痛

•轻度脾肿大

•牙龈肿胀

•中枢神经系统（CNS）和脑神经功能障碍

•视觉变化（视网膜累及、出血、视乳头水肿）

3.罕见的表现

•Sweet综合征

•绿色瘤

四、预后因素

几十年来建立的临床研究表明，最显著的预后因素包括年龄、细胞遗传学、发生白血病前有MDS、治疗相关AML。最近这些因素已经被分子遗传学异常所补充。与治疗效果不佳的相关独立预后变量，包括临床预后因素，如年龄、MDS转化、治疗相关、体力状态和并存疾病情况。实验室的预后因素包括：初诊时白细胞计数>20×10⁹/L、细胞遗传学和分子遗传改变（如FLT3内串联重复）、CD34阳性原始细胞和多药耐药。

诊断时，细胞遗传学所见是除年龄外最重要的治疗反应性、复发危险性和总生存率的独立指标。细胞遗传学分析习惯于根据对治疗的不同反应把患者分成三个危险组（表1）。例如，对核心结合因子突变的预后良好组患者，用大剂量阿糖胞苷巩固后最有可能获得长期缓解；而不良预后的细胞遗传学患者对这一治疗无效。约40％~50％患者诊断时为正常核型，属于最具异质性的中危组（表1）。在细胞遗传学正常的AML中与预后相关分子遗传学改变已被用于这些中危组的细分和创建更精确的治疗方法。编码酪氨酸激酶受体的FLT3基因的内串联重复（ITD）是研究最透彻的一个突变，约见于20％AML患者。有这一突变者治疗效果欠佳，无病生存期（DFS）和总生存期（OS）显著缩短。无FLT3突变患者中，有核磷蛋白1（NPM1）和CEBPA突变时，就有良好的完全缓解（CR）率和OS率。其他几个基因改变，包括MLL-PTD突变，BAALC和ERG过度表达，以及TP53、KIT、BCL2和WT1基因突变均有预后意义，提供的大量关于AML发病机制的见解，可帮助确定治疗的分子靶标。 

表1  基于细胞遗传学和分子异常的预后分类（参考第3版）

由于化疗和支持治疗的发展，在过去三十年中年轻AML患者的预后明显改善。目前的治疗可使大约40％60岁以下患者治愈。不幸的是，老年AML患者长期生存几乎没有取得进展。老年患者有更不利的疾病特征，更高频率的基础疾病，而且化疗耐受性差。由于AML患者的中位年龄为65~70岁，多数老年人需要新的治疗策略。

在美国, 每年约有5000例新的急性淋巴细胞白血病（ALL）被诊断，其中一半以上是儿童。ALL是儿科最常见的恶性肿瘤，约占儿童癌症的25％以上。ALL的发病高峰在2-9岁，男性略高于女性，白人患病风险为非裔美国人的两倍。

一、病因及危险因素

有多种情况易患ALL，最显著的是21三体（唐氏综合症），其相对危险性增加了15倍。其他诱发条件包括免疫缺陷和染色体断裂综合征，而且多数情况不能发现这些潜在疾病。EB病毒（EBV）感染与少数成熟B细胞ALL有关。环境接触风险也被提出，但被证明为发病原因的很少，如辐射。在超过90％病例中发现局限于原始淋巴细胞的获得性染色体异常，包括非整倍体（最常见的是超二倍体）和（或）染色体易位等异常，在某些病例中已被证实起源于胎儿期。白血病发生有关的基因，通常是在造血组织中表达的转录因子。

二、临床特征

症状和体征几乎都是由于原始细胞浸润骨髓引起血细胞数异常造成的（表2）。也可累及其他器官。T细胞ALL常表现明显的淋巴结肿大、纵隔肿瘤、胸腔积液和（或）白细胞过多。累及胃肠集合淋巴小结的通常发生回盲部肠套叠，常见于成熟B细胞ALL患者。有许多威胁生命或器官的表现需要紧急干预（表3）。

 表2表现特征

三、预后因素

ALL儿童的无病生存（DFS）率在不断地改善，至今约80％患者可得到治愈，但婴儿和青少年患者预后仍较差。成人中，随着年龄增加治愈率下降，总DFS率约40％。T细胞和成熟B细胞型一直来比前B表型ALL明显为差，但是分层治疗的努力已缩小了这种差距。许多临床和生物学特征被用于前B-ALL个体的风险分层导向的治疗（表3）。最近，已被证明cDNA微阵列基因表达分析可进一步识别诊断亚型、划分危险组别和预测治疗反应。

 表3 前B细胞急性淋巴细胞白血病的危险组划分（参考第3版）