慢性淋巴细胞白血病（CLL）是累及外周血、骨髓和淋巴器官中小而成熟的B淋巴细胞肿瘤，是西方国家最常见的白血病，但西班牙裔和亚裔人较少见。CLL约占所有白血病的25％。随着年龄的增加，CLL发病率由<40岁的<1/10万人到65岁以上的>20/10万人，而且男性的发病率几乎是女性的两倍。2016年美国估计有18960例新发病例，4660例疾病相关死亡病例。 

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病因和发病机制 

CLL历来被看作是具有低增殖率和凋亡缺陷的克隆性B细胞累积性疾病。CLL细胞表达B细胞受体(BCR)，抗原刺激BCR似乎是主要的致病驱动因子。最近的工作突出了主要发生在骨髓和淋巴结的组织微环境中的增殖的重要性。在这些组织中,促进CLL细胞增殖和存活的关键途径是B细胞受体和NF-kB途径的激活。

有阳性家族史者发生CLL风险增高2到8倍。环境因素和病毒感染对CLL发病影响未明。

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诊断

世界卫生组织（WHO）分类认为CLL和密切相关的小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）是一种出现在外周血、骨髓和淋巴结的小而圆，表达CD5和CD23的B淋巴细胞的肿瘤。SLL这一术语是指具有CLL的组织形态和免疫表型但无白血病表现。

据国家癌症研究所工作组（NCI-WG），对CLL的诊断定义为：

●淋巴细胞绝对增多>5×10⁹/L，由形态上成熟外观的细胞组成，不能用其他原因解释者。

●在细胞量正常或细胞过多的骨髓中，淋巴细胞至少>30％。

●单克隆B细胞群具有表达低水平的表面免疫球蛋白和表达CD5、CD19、CD20和CD23的淋巴细胞。

WHO最新诊断标准见本公众号。 

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临床表现

在当前的实践中，CLL最常见的最初表现是常规验血时偶然发现淋巴细胞增多或出现无症状的淋巴结病。腹胀、乏力、运动耐受力降低，或者其他全身症状也可以成为主诉。症状可先于贫血或明显器官肿大。晚期患者可有反复感染、体重减轻或贫血和血小板减少的相关症状。

CLL可引起大多数非霍奇金淋巴瘤的体征或症状，但疾病的发展通常慢于淋巴瘤，对于突发的新症状，尤其是以前未经治疗的患者中，应及时排除其他诊断。CLL淋巴结肿大常无触痛，可以大到足以引起腹部不适和腹胀，但即使是巨大的淋巴结肿大一般不会引起阻塞或器官损害。经常发生脾肿大，CLL浸润肝脏可发生肝肿大。结外侵犯常见，尤其是皮肤，也可见明显的肺结节。曾有胸膜浸润导致浆膜腔积液，或者胃肠道（GI）累及导致GI出血的报告。CLL累及中枢神经系统不常见，有神经系统症状应进行调查以确定其他病因，尤其是感染。盗汗或低热可由CLL引起，也要排除感染所致。相反，全身性感染可导致暂时的淋巴结增大或脾肿大，与转化成高度恶性淋巴瘤十分相似。 

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诊断性检查和实验室所见 

全血细胞计数及血涂片

CLL细胞主要为小而成熟形态的淋巴细胞，核圆、染色质块状、胞质很少。典型病例中核仁突出的中等大小的幼淋巴细胞应占淋巴细胞的10％以下，但在迅速进展患者中可增加。幼淋巴细胞超过55％应明确诊断为一种独特的疾病，幼淋巴细胞白血病（PLL）。CLL中，淋巴细胞绝对计数的定义为>5×10⁹/L，很可能超过100×10⁹/L。相反，SLL患者淋巴细胞计数正常或略有升高。SLL中也常见有些血中细胞显示CLL特征。CLL疾病晚期，常见贫血或血小板减少，多为肿瘤细胞取代骨髓组织所致，脾功能亢进也可能是部分因素。在疾病晚期或用嘌呤类似物治疗时，可见典型而较常见的自身免疫性血液学表现。自身免疫性溶血性贫血（AIHA）和免疫性血小板减少症（ITP）与CLL高度相关，而纯红细胞再生障碍（PRCA）少见，孤立的中性粒细胞减少罕见。

骨髓活检

全部CLL和绝大多数SLL病例都累及骨髓。认为具有一定预后价值的浸润模式有：结节性、间质性、弥漫性或混合性。疾病晚期往往是弥漫性浸润。在临床研究之外，骨髓活检可只用于诊断有困难或外周血计数减少的病例。

淋巴结活检

淋巴结活检可区分CLL和其他淋巴瘤，或者淋巴结迅速增大尤其是单个淋巴结区生长特别明显需要排除转化时。CLL淋巴结结构被大量染色质呈块状的小淋巴细胞所破坏。有丝分裂活动常低。

免疫表型分析与流式细胞仪

流式细胞仪被确认为CLL诊断最有用的单项检查，而且免疫表型分析的结果可引出具有鉴别诊断价值的另外检查。CLL细胞为B细胞（CD19阳性），共表达CD5和CD23。这些细胞通常弱表达CD20、CD22和膜表面免疫球蛋白，而FMC7、CD10和CD103阴性。低表达CD20是CLL特征这一。

细胞遗传学

有必要使用荧光原位杂交（FISH）技术，以充分评估CLL的细胞遗传学异常。FISH技术可在约80％病例中鉴定出异常。在一个核心临床试验中，55％病例存在染色体13q-，18％存在11q-，16％存在12三体，7％17P-。18％患者无异常核型。其他异常少见，但29％患者可见两种或更多的异常。因为CLL没有特征性染色体病变，检出的这些异常更与预后而非诊断相关。

影像学检查

计算机断层扫描（CT）是在CLL患者中确定淋巴结累及的范围和评估治疗反应的首选影像学方法。CT可识别内脏淋巴结肿大的Rai 0期患者，这些患者的临床过程与Rai I期患者相似。正电子发射断层扫描（PET）可呈阴性，即使在广泛的病变中淋巴结通常只有微弱的代谢活动。虽然PET对CLL诊断没有帮助，但对疑似晚期或复发患者的高度恶性淋巴瘤转化时，则可提供有价值的信息。

其他实验室检查

●贫血和预处理患者必须做直接抗球蛋白试验（DAT）检查。DAT由阴性转变成阳性可预示着自身免疫性溶血性贫血（AIHA）的发生。

●在疾病持续期间血清免疫球蛋白通常降低。有时，可出现一个小M峰。

●β₂微球蛋白（β₂MG）通常升高，且随着细胞量的增加而增加。低β₂MG水平（<3mg/L）与较好的治疗反应相关。

●LDH通常正常。LDH升高见于AIHA，疾病快速进展时可适度增加。

●碱性磷酸酶常见轻度升高。转氨酶升高者应评估是否存在病毒性肝炎，特别是考虑要用利妥昔单抗（美罗华）治疗时。 

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鉴别诊断 

CLL的鉴别诊断包括整个淋巴增殖性疾病的范围。形态学、流式细胞术、免疫组织化学以及细胞遗传学是最有诊断效率的检查。CLL及其密切相关疾病的主要鉴别特征，简要的总结见表1。

表 1 CLL和类似疾病的免疫表型

疾病名	slg	CD5	CD10	CD19	CD20	CD23	核型/癌基因
CLL	弱阳性	++	-	++	+	++	13q, 11q, 12三体, 17p
FL	++	-	++	++	++	+/-	t(14;18), BCL-2
MCL	++	++	-	++	++	-	t(11:14), 细胞周期蛋白D1
MZL	+	-	-	++	++	-	无一致的异常
PLL	++	+/-	-	++	++	-	偶有 t(11;18)

CLL为慢性淋巴细胞白血病; FL为滤泡淋巴瘤; MCL为套细胞淋巴瘤; MZL为边缘区淋巴瘤; PLL为幼淋巴细胞白血病;sIg为膜表面免疫球蛋白

表2 Rai 临床分期系统

Rai 分期	修正的Rai分期风险组	临床特征	中位生存期(年)*
0	低度	血液和骨髓淋巴细胞增多	11.5
I	中度	淋巴细胞增多和淋巴结肿大	11
II	中度	淋巴细胞增多和脾或肝肿大,有或无淋巴结肿大	7.8
III	高度	贫血 (Hb <110 g/L)	5.3
IV	高度	血小板减少(<100×109/L)	7
*以MD安德森癌症中心1674位患者为依据

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分期和自然史

CLL的临床病程和预后非常多变。两个用于CLL风险分级的分期系统：用于北美的Rai分级（表2）和通常在欧洲使用的Binet分级。两者都是基于临床和实验室参数设定的，是预示预后的信息。

Binet分级分为三期：A期的特点是淋巴结区累及少于三个，其中脾脏算作一个淋巴结区; B期累及三个或更多的淋巴结区; C期的特点是贫血和（或）血小板减少，不管淋巴结累及程度。 

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预后因素 

近年来，已经鉴定了一些与临床分期无关的具有重要预后信息的分子标记。因此，对早期患者的评估特别有价值。这些标记主要预测未经治疗患者疾病进展的快慢和总生存期。

1．免疫球蛋白重链可变区基因突变

B细胞表达的免疫球蛋白（Ig）是由不同基因编码的轻链和重链组成的。存在或缺乏重链可变区基因（VH）的体细胞突变可区分疾病的两种亚型：CLL细胞表达未突变IgVH基因（Ig未突变CLL）患者生存时间短于CLL细胞表达突变IgVH基因（Ig突变CLL）患者。Ig突变CLL中位生存时间可达20年或以上，通常呈稳定的或缓慢进展的病程，而且可无需治疗。与此相反，Ig未突变CLL者病程进展迅速，需要及早治疗，并有8~10年的较短中位生存时间。

2．ZAP-70

酪氨酸激酶ZAP-70在T细胞对抗原反应中是至关重要的。ZAP-70还表达于多种细胞类型，包括一些B细胞亚群。CLL中，ZAP-70高表达通常见于Ig未突变CLL，而在Ig突变的CLL中罕见。ZAP-70表达可用流式细胞仪检查，可用于早期患者预测疾病的进展速度以及总生存时间。ZAP-70阳性CLL者中位无进展生存时间约3年（从诊断到治疗时间计算），而ZAP-70阴性者长达9年。这两个亚型的中位总生存期分别为约9年和25年。ZAP-70是一种在CLL B细胞中表达水平比T细胞更低的胞质蛋白，使之实验技术上有些难度，因此对接近临界的检验结果应谨慎解释。

3．细胞遗传学

染色体17p（p53基因位点）或11q（ATM基因位点）缺失者预后较差：17p缺失的中位生存期估计为32月，而11q缺失为79个月。相反，孤立的13q缺失者有133个月最长的总生存期。由于许多患者可能有一种以上的异常，有人提出一种遗传学分型，而将13q缺失患者归入预后良好的异常遗传学亚群，同时17p缺失者则归入17p缺失预后组。17p缺失在初诊患者中比较罕见，但在复发性或难治性疾病中较为常见。17p-还与化疗治疗反应不佳相关。

4．白血病细胞表面CD38的表达

流式细胞仪检测到CLL细胞表面CD38表达增加与较差的预后相关。

5．淋巴细胞倍增时间

淋巴细胞倍增少于12个月表示疾病进展更为迅速，而且与分期无关的生存期减低。