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 宜宾市第二人民医院  临床思维 

巨细胞病毒性肺炎的诊疗思路  

上一条  发布日期:2009-07-17 09:33:39 点击次数:5996   下一条

人巨细胞病毒(cytomegalovirus,CMV)属疱疹科、DNA病毒。与其他疱疹病毒类似,急性感染后病毒可长期潜伏于体内。一旦机体免疫机能降低,病毒即可激活(reactivation)致病,故为“机会”致病微生物。

    CMV感染是器官移植包括实体器官移植(solid organ transplantation,SOT)和造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)后常见和重要的并发症。大约50%的移植受者在接受器官移植后的不同阶段从体液(如唾液、尿液)分泌CMV,通常起始于移植后1个月,在2~3个月达高峰,因此实体器官移植后1~3个月及造血干细胞移植后100天内是CMV感染的高发期。由于造血干细胞移植受者普遍早期开始抗病毒预防治疗,CMV迟发感染的比例升高。

    器官移植受者感染CMV的途径有三个:

        (1)原发感染(primary infection):血清CMV抗体阴性受者接受来自血清CMV抗体阳性供者的血液制品或器官;

    (2)继发感染(secondary infection)或复发(reactivation):血清CMV抗体阳性受者体内潜伏的病毒在器官移植后激活;

    (3)双重感染(superinfection)或重新感染(reinfection):CMV血清学阳性的受者接受来自血清CMV抗体阳性供者的细胞或器官,即受者感染了来自供者的不同品系的病毒。临床上很难区分继发感染和双重感染,但目前认为后者更常见。

    正常宿主原发感染CMV后,细胞毒T淋巴细胞是主要的免疫防御细胞。由于器官移植受者接受大量免疫抑制剂治疗使得免疫机能受损,因此感染CMV后不能建立迅速有效的CMV特异性细胞免疫防御机制,导致进展性CMV感染。器官移植受者发生CMV感染的严重程度取决于下列因素:器官移植(骨髓、肝、肾、心、肺、胰腺、小肠)的种类、供者和受者CMV血清学状态、所使用的免疫抑制剂、移植物排斥情况。

   在继发感染者,由于机体的免疫机制可以动员回忆反应,患者通常病情较轻,甚至没有症状。而在原发感染,病毒可在体内迅速复制,患者往往病情危重,病死率高。据统计,实体器官受者严重CMV感染病例中,40%~60%为原发感染。影响CMV感染的重要外因是免疫抑制剂,例如环孢菌素血浓度升高与发生CMV感染率增高密切相关。与实体器官移植受者不同的是,大多数造血干细胞移植受者所发生的CMV感染是体内潜伏病毒的复发,而非原发感染。

    CMV是一种免疫调节病毒,病毒感染宿主后将影响宿主的免疫功能。例如CMV能抑制抗原特异性细胞毒T淋巴细胞反应,并引起T淋巴细胞各亚群的比例发生变化,例如使CD4+/CD8+比例倒置。CMV感染增加了机体对其他机会性致病微生物(如卡氏肺孢子菌、白色念珠菌)的易感性。而CMV感染后发生严重细菌感染也不少见。更糟糕的是,CMV感染还可能和随后发生的移植器官功能紊乱有关。

    发生在器官移植受者的CMV感染通常表现为亚临床病毒血症,即患者没有明显的临床表现,但可在患者的尿液或呼吸道中发现脱落的病毒。症状性CMV感染既可以表现为“CMV感染综合征”即出现发热、疲劳、肌肉酸痛、白细胞减少等;也可以表现为器官特异性疾病如CMV肺炎、CMV肝炎、CMV心肌炎等。如前所述,严重CMV感染多见于原发感染,即血清CMV抗体阴性受者接受来自血清CMV抗体阳性供者的血液制品或器官。

诊断CMV感染的金标准是在组织、体液或细胞学标本分离到病毒包涵体。

    如确诊CMV肺炎是在肺组织标本中分离到病毒包涵体,但实际临床活检标本很难获取。目前临床常用的诊断方法是血CMVpp65抗原检测和CMV定量PCR。pp65抗原是CMV在复制周期早期在白细胞内表达的一种结构蛋白,其定量检测水平和CMV病毒血症及CMV感染的严重程度密切相关。另一方面,发生CMV感染与体内的病毒载量高低密切相关,因此用PCR方法定量检测全血、血浆、白细胞、尿液、肺泡灌洗液(BALF)、脑脊液、组织标本中的病毒载量,目前被认为是诊断侵袭性CMV感染的最好方法。众所周知,CMV PCR定性检测的临床意义很局限,因为这种方法不能区分潜伏的病毒和正在复制的病毒。而用定量PCR方法监测外周血中CMV病毒载量的动态变化,有助于筛选出那些可能发生症状性CMV感染的高危患者,并及时开始预防治疗;也有助于观察抗病毒治疗的疗效和确定停药时机。

    至于CMV血清学指标即CMV IgG和CMV IgM,对诊断进展性CMV感染意义有限。CMV IgG反映即往曾经感染;而由于免疫抑制剂的应用,抗体产生延迟,即使CMV IgM阴性也不能排除CMV感染。

    巨细胞病毒感染的治疗

   更昔洛韦应用于临床以前,治疗CMV感染需要将免疫抑制剂减量,因此发生移植物排斥反应的几率增高。而现在有了更昔洛韦,就可以保证维持基本剂量的免疫抑制剂。如果出现排斥反应,可应用大剂量糖皮质激素或抗淋巴细胞抗体。

    目前更昔洛韦是防治CMV感染的首选用药。起始强化治疗用量为:IV 5mg/kg q12h或q8h至少2~3周,继而维持治疗以IV 5mg/kg qd或口服(1000mg,q8h,与食物同服)。口服更昔洛韦可用于CMV感染的维持治疗和预防治疗,但口服制剂的生物利用度较低。更昔洛韦的主要副作用是白细胞减少、血小板减少、贫血、骨髓抑制、溶血、肾毒性等。需要注意的是,虽然更昔洛韦能有效抑制病毒在肺脏复制,但单独抗病毒治疗对CMV肺炎疗效不佳,提示CMV肺炎的发病还存在和病毒复制无关的机制。与AIDS患者不同,实体器官移植受者不需要更昔洛韦长期维持治疗。

    关于CMV感染的抗病毒疗程并无统一方案。据文献报道,尽管目前可有效治疗CMV感染,但原发感染患者在初次发病控制后的复发率仍可达60%。所以有学者建议静脉应用更昔洛韦强化治疗2~3周后,维持治疗可持续较长时间,总疗程达3个月可显著降低CMV感染的复发率。

    同其他疱疹病毒一样,症状性CMV感染临床治愈并不代表病毒清除,病情控制后CMV将长期在体内潜伏,所以器官移植受者在初次CMV感染后仍可发生再次感染。大多数CMV感染复发发生在初次感染临床治愈后3个月内,而且往往涉及多个器官,病死率较高。但复发时用更昔洛韦治疗仍然有效。

    Valganciclovir是缬氨酸酯修饰的更昔洛韦,其口服制剂生物利用度较高,适用于CMV感染的维持治疗和预防治疗。研究显示,实体器官移植患者口服更昔洛韦和口服缬昔洛韦预防CMV感染的效果无显著差异。

    膦甲酸钠(Foscarnet sodium)适用于对更昔洛韦耐药的CMV感染和不耐受更昔洛韦的患者,但该药的肾毒性较强,患者不易耐受。

    人免疫球蛋白中含有CMV抗体,而高效价CMV免疫球蛋白中CMV中和抗体的滴度是普通人免疫球蛋白的5~8倍。若干研究证实,抗病毒治疗联合高效价CMV免疫球蛋白可显著提高实体器官移植受者CMV感染的疗效,其机制不仅与中和抗体有关,也和被动免疫有关。免疫球蛋白应用的主要障碍是价格昂贵。但对于CMV肺炎,由于单独应用更昔洛韦疗效不佳,病死率高,研究证实联合应用免疫球蛋白治疗可大大提高存活率。其应用策略与更昔洛韦相似,也分为强化和维持两个阶段,即强化治疗2~3周,剂量IV200-500 mg/kg qd;维持治疗IV 200-500mg/kg qod。
本文作者:一搜宝宝 [本条信息由 儿科 闵晓兰 上传]

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